在人类细胞的微观世界里，一场静默的「 epigenetic 革命」正在悄然发生。北京大学生命科学学院刘君课题组与清华大学生命科学学院杨雪瑞课题组的联合研究团队，在国际顶级期刊《Cell》发表了一项突破性成果，他们发现一种名为 m6A 的甲基化修饰，正通过调控着丝粒 RNA（cenRNA）的功能，成为维持癌细胞存活的关键「开关」。这项研究不仅揭示了 RNA 表观遗传调控的新机制，更为癌症治疗开辟了全新的靶向策略。

微观世界的「甲基密码」

我们体内的每个细胞都携带着完整的基因组蓝图，但这些遗传信息如何被精准调控表达，一直是生命科学领域的研究热点。近年来，表观遗传学研究发现，DNA 和 RNA 上的化学修饰能够在不改变碱基序列的情况下，显著影响基因功能。其中，RNA 的 N6 - 甲基腺苷（m6A）修饰被称为「RNA 的 epigenetic 标记」，广泛参与 mRNA 的剪接、转运、翻译和降解等生命周期全过程。
刘君教授解释道：「如果把 RNA 比作传递遗传信息的快递包裹，那么 m6A 修饰就像是贴在包裹上的条形码，决定着这个包裹何时被打开、如何被处理。」过去十年间，科学家们陆续发现 m6A 修饰与肿瘤发生、神经退行性疾病等多种重大疾病密切相关，但对于非编码 RNA 上的 m6A 修饰功能，尤其是在细胞核内的作用机制，仍存在大量未知。
着丝粒作为染色体上的关键结构，在细胞分裂时负责染色体的正确分离，其功能异常会导致染色体不稳定，这正是癌细胞的典型特征之一。此前研究发现，着丝粒区域会转录产生一类特殊的非编码 RNA——cenRNA，但这些 RNA 如何维持着丝粒稳定性，始终是该领域悬而未决的科学难题。

癌细胞中的「异常信号」

研究团队首先通过高通量测序技术，对不同细胞类型的 cenRNA 进行了全面的 m6A 修饰图谱分析。结果令人震惊：在肝癌、肺癌、乳腺癌等多种癌细胞中，cenRNA 的 m6A 修饰水平出现了显著升高，而正常细胞中则维持在较低水平。这种特异性的修饰异常，暗示着 m6A - cenRNA 可能在癌细胞增殖中扮演重要角色。
为了验证这一猜想，研究人员开发了一种精准的「甲基橡皮擦」工具 ——CRISPR - dCas13b - FTO 系统。通过该技术特异性去除 cenRNA 上的 m6A 修饰后，癌细胞的着丝粒出现了严重异常：有的着丝粒完全丢失，有的发生错误定位，还有的出现断裂现象。这些异常直接导致细胞分裂时染色体分离混乱，最终使癌细胞生长速度明显减缓。
杨雪瑞教授强调：「这一发现非常关键，它证明 cenRNA 的 m6A 修饰并非可有可无的化学标记，而是维持着丝粒结构完整的必要条件。更重要的是，这种依赖性在癌细胞中表现得尤为突出。」实验数据显示，去除 m6A 修饰后，癌细胞的 colony 形成能力下降了 60% 以上，而正常细胞的生长几乎不受影响，这为后续的靶向治疗提供了重要依据。

解密「甲基 - 蛋白」互作机制

是什么样的分子机制让 m6A 修饰具有如此重要的功能？研究团队将目光聚焦到着丝粒核心蛋白 CENPA 上。作为着丝粒特异性组蛋白，CENPA 是构建着丝粒结构的「基石」，其在着丝粒上的稳定存在是染色体正确分离的前提。
通过创新的 SNAP - tag TMR - STAR 成像技术，研究人员实时追踪了 CENPA 在细胞周期中的动态变化。结果发现，当 cenRNA 的 m6A 修饰被去除后，S 期（DNA 合成期）的 CENPA 在着丝粒上的维持能力显著受损，而 G1 期（DNA 合成前期）的 CENPA 装载则基本不受影响。这一发现揭示了细胞周期中 CENPA 动态调控的全新机制。
进一步研究证实，CENPA 蛋白能够特异性识别并结合带有 m6A 修饰的 cenRNA，就像一把精准的「分子锁」与对应的「甲基钥匙」相互作用。通过蛋白质结构分析，研究团队鉴定出 CENPA 上负责识别 m6A 修饰的两个关键氨基酸位点。当这两个位点发生突变后，CENPA 与 m6A - cenRNA 的结合能力大幅下降，同时伴随着着丝粒稳定性的显著降低。

癌症治疗的新曙光

这项研究的重要意义不仅在于揭示了全新的表观遗传调控机制，更在于为癌症治疗提供了潜在的新靶点。实验结果显示，当特异性去除 cenRNA 的 m6A 修饰或干扰 CENPA 与 m6A - cenRNA 的相互作用后，癌细胞会出现严重的着丝粒不稳定和染色体分离异常，最终导致细胞增殖受抑并增加对化疗药物的敏感性。
更令人振奋的是，这种干预措施对正常细胞几乎没有影响。刘君教授解释道：「癌细胞由于基因组不稳定，对着丝粒功能的依赖性远高于正常细胞，这就形成了治疗窗口。我们可以针对性地破坏癌细胞的着丝粒稳态，而不影响正常细胞的生理功能。」
目前，研究团队正在基于这一发现，开发能够特异性抑制 cenRNA m6A 修饰或阻断 CENPA - m6A 相互作用的小分子药物。初步的细胞实验显示，这类药物能够有效抑制肿瘤细胞生长，与现有化疗药物联合使用时效果更为显著。
这项由中国科学家完成的突破性研究，不仅在 RNA 表观遗传调控领域取得了重要进展，更为癌症治疗开辟了新的研究方向。随着研究的深入，我们有望在不久的将来看到基于 m6A - cenRNA 调控机制的新型癌症疗法进入临床，为癌症患者带来新的希望。在这场与癌症的持久战中，每一个基础研究的突破，都在推动着医学进步的步伐。